Proyectos de investigación

El objetivo de este proyecto es desarrollar un nuevo programa de medicina de precisión en el mieloma múltiple (MM) que explote sus vulnerabilidades metabólicas subyacentes. Este programa será desarrollado utilizando sofisticados métodos computacionales de predicción de letalidad sintética, previamente publicados por nuestro grupo, así como datos de genómica y transcriptómica de una cohorte clínicamente caracterizada de 800 pacientes. Con este programa se pretende identificar para cada paciente las estrategias terapéuticas más adecuadas, en base a su perfil genómico, estableciendo de esta manera la base para desarrollar terapias personalizadas en mieloma.

Objetivo 1. Mapa metabólico del Mieloma Múltiple. Utilizando datos de RNA-seq de la cohorte COMMpass de paciente de MM y técnicas de machine learning y clustering, se han identificado 6 grupos metabólicos en MM, claramente asociados a marcadores clínico-genéticos relevantes en la enfermedad. Estos grupos metabólicos han sido validados en otras cohortes de pacientes más allá de COMMpass.

Objetivo 2. Predicción computacional de vulnerabilidades metabólicas en MM, estratificación de pacientes y selectividad. Utilizando datos de RNA-seq, se ha desarrollado un algoritmo predictivo de vulnerabilidades metabólicas y se han propuesto distintas dianas terapéuticas, así como sus marcadores de respuesta. En particular, se ha evaluado el efecto de la inhibición de 2 genes en MM: UAP1 y CTPS1.  Por otro lado, se está evaluando el papel de ACLS1, gen implicado en la oxidación de ácidos grasos y clave en la reprogramación metabólica de los tumores más agresivos. A su vez, ACSL1 se expresa de forma específica en uno de los grupos metabólicos descrito en el Objetivo 1. Este grupo se define clínicamente por hiperdiploidía y mal pronóstico. 

Objetivo 3. Validación in vitro e in vivo de las posibles dianas y marcadores identificadas. Se está llevando a cabo la validación experimental de las hipótesis planteadas en el Objetivo 2. Mientras que el efecto de la inhibición de UAP1 no fue claro, se ha podido comprobar que la inhibición de CTPS1 es letal en distintas líneas celulares en MM, utilizando inhibidores selectivos y experimentos de CRISPR. Por lo tanto, la inhibición de CTPS1 es una estrategia terapéutica prometedora en MM.