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Modelos para distrofias musculares congénitas: búsqueda de supresores fenotípicos

XVII Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Enrique Martín Blanco

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Centro de investigación o Institución: Instituto de Biología Molecular de Barcelona. CSIC.

Sinopsis

Varias Distrofias Musculares Congénitas (DMC) son de hecho trastornos de glicosilación. Varios genes involucrados en el síndrome de Walker-Warburg (WWS) y otras DMCs han sido identificados y todos ellos causan la hipoglicosilación del α-Distroglicano (α-DG). Entre estos genes, solo las funciones de POMT1 y POMT2, encargados de la catálisis de la primera etapa de síntesis de O-manosilglicanos en el retículo endoplásmico, han sido dilucidadas.

No hay tratamiento específico disponible para ninguna DMC y cuidados paliativos son esenciales para preservar la capacidad funcional de los individuos afectados y prolongar su esperanza de vida. Sin embargo, estudios recientes señalan una potencial terapia eficaz en la estimulación de la glicosilación en los tejidos afectados. En este contexto, la identificación genética de modificadores de fenotipos producidos por la falta de función de POMTs y su caracterización abriría las puertas a una exploración a nuevos métodos de diagnóstico y alternativas terapéuticas.

Nuestro principal objetivo es la identificación de supresores genéticos del fenotipo (trastorno muscular y de conducta) resultado de la pérdida de función de POMTs. Para ello vamos a emplear inicialmente herramientas genéticas en Drosophila, donde un modelo de deficiencia de POMT se ha establecido previamente. En una segunda etapa, pasaremos a un sistema modelo de vertebrados (pez cebra) donde realizaremos un análisis funcional de los supresores identificados. A largo plazo, la información obtenida de la presente propuesta podría ser fundamental en el diseño de posibles enfoques de terapia génica para suprimir DMCs o aliviar sus síntomas.