Proyectos de investigación

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Modificación del plegamiento y función de opsinas mutadas mediante factores celulares como nueva estrategia terapéutica para enfermedades degenerativas de la retina

XVI Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Pere Garriga Solé

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Centro de investigación o Institución: Universidad Politécnica de Cataluña. Barcelona.

Sinopsis

Las mutaciones en el pigmento visual rodopsina son la principal causa de retinosis pigmentaria (RP) autosómica dominante. Estas mutaciones pueden clasificarse según sus propiedades bioquímicas y celulares. El plegamiento, la degradación y la agregación de algunas de estas rodopsinas mutadas pueden ser modificados mediantes fármacos y chaperonas moleculares. Asimismo, mutaciones en las opsinas de las células fotorreceptoras cono causan distrofia de conos y bastones. El principal objectivo de este proyecto es entender el(los) mecanismo(s) molecular(es) del mal plegamiento de la rodopsina, y de las opsinas de los conos, inducido por mutaciones genéticas y verificar la hipótesis de que algunos fármacos, chaperonas moleculares, así como otros factores moleculares pueden afectar el destino de las opsinas mutadas.

En este proyecto se han caracterizado mutaciones específicas en rodopsina causantes de RP mediante técnicas espectroscópicas y funcionales. Particularmente se han caracterizado mutaciones (como por ejemplo N55K y M39R, entre otras) que presentan una baja estabilidad térmica y un comportamiento anómalo frente a la luz.

Se han determinado los mecanismos moleculares de la chaperona hsp90 en el plegamiento de las opsinas mutadas asociadas a RP. Asimismo, se ha determinado que algunos retinales (como el 9-cis-retinal) pueden reducir la inestabilidad estructural de estas opsinas mutadas. Además, se ha visto que existen mecanismos específicos de regeneración con estos retinales en las opsinas de los conos y sus mutantes. También se ha podido estabilizar estas mutaciones asociadas a RP in vitro mediante la utilización de bicelas y lípidos específicos como el DHA (ácido docosohexaenoico). Finalmente, se ha visto que algunos aminoácidos implicados en mutaciones asociadas a RP son sitios de gran importancia en la evolución de las opsinas de los mamíferos, lo cual abre nuevas expectativas en el estudio de la evolución molecular de los pigmentos visuales y del proceso de la visión en general.