Proyectos de investigación

El cáncer implica cambios secuenciales en las células cancerosas y en su microambiente. La reprogramación metabólica es clave en la progresión del cáncer, al permitir la adaptación a fluctuaciones en oxígeno y nutrientes. El interactoma de ciertos nodos de señalización puede alterarse en contextos tumorales, convirtiéndolos en “onco-moduladores” que refuerzan al tumor. Proponemos que las células de cáncer de mama experimentan cambios interconectados en la fosforilación de la quinasa GRK2, la deacetilasa HDAC6 y la oncoproteína MDM2, reconfigurando su interactoma y promoviendo la progresión tumoral.

Nuestros resultados avalan que los niveles y estado de fosforilación de GRK2 reconfiguran su interactoma, alterando módulos de señalización esenciales para la adaptación de células cancerígenas al microambiente tumoral y promoviendo metástasis.

Hemos descubierto que los cambios promovidos por el eje GRK2/HDAC6 en el acetiloma de células de cáncer de mama es relevante en la invasión tumoral, e identificado Snail1 y la proteína de unión a mRNA HuR/ELAV1 como nuevos sustratos de GRK2. La fosforilación de GRK2-Ser670 la habilita para fosforilar HuR, y esta cascada GRK2/HuR proporcionaría un vínculo entre el estrés tumoral (adrenérgico, hipoxia) y HIF-1α, lo que permitiría reconfigurar el metabolismo y el secretoma de células tumorales para promover la metástasis en órganos específicos. Por otra parte, la fosforilación de GRK2 en tirosinas es relevante para la interconexión entre las vías tumorales clave CXCR4/ACKR3-EGFR/GRK2/Lyn, relacionadas con la progresión del cáncer. Además, la fosforilación de Mdm2 mediada por GRK2 tiene un impacto notable en el ubiquitoma global de células tumorales, y ​​los niveles de GRK2 modulan los cambios estructurales en el tejido mamario desencadenados por dietas que inducen obesidad, un factor de riesgo para el cáncer de mama. La definición de una "firma metabólica y de señalización" dependiente de GRK2/HDAC6/MDM2 en los tumores de mama podría ayudar a identificar posibles estrategias terapéuticas combinadas.