Proyectos de investigación

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Nuevas dianas terapéuticas para la distrofia miotónica: análisis de microRNAs en dos modelos animales de la enfermedad

XV Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Rubén Darío Artero Allepuz

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Centro de investigación o Institución: Facultad de Biología. Universidad de Valencia

Sinopsis

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad genética originada por una expansión del trinucleótido CTG en una región no codificante del gen DMPK. Se ha visto que las proteínas humanas Muscleblind-like (MBNL) se unen de forma aberrante a estos transcritos, originando falta de función de MBNL. Además, distintas observaciones sugieren que también la expresión de distintos miRNAs está alterada en pacientes.

En este proyecto se utilizó un modelo en Drosophila para investigar las alteraciones en la expresión de miRNAs musculares provocadas por las expansiones CTG. Se encontró 20 miRNAs expresados diferencialmente en moscas modelo para DM1. De estos, 19 estaban infraexpresados, mientras que un miRNA estaba aumentado. Este comportamiento se confirmó para los tres miRNAs conservados entre Drosophila y humanos (miR-1, miR-7 y miR-10) en biopsias de músculo de pacientes con DM1. Congruentemente, al menos siete transcritos diana de estos miRNAs se encontraron sobreexpresados en músculo esquelético de pacientes. Los mecanismos implicados en la desregulación de miR-7 incluyen la reducción en la expresión de sus precursores primarios tanto en moscas modelo como en pacientes con DM1. Adicionalmente, los datos sugieren un papel regulador para Muscleblind en la biogénesis o estabilidad de miR-1 y miR-7, ya que estos miRNAs se encontraron infraexpresados al silenciar Muscleblind en Drosophila. Finalmente, la relevancia fisiológica de la desregulación de miRNAs queda demostrada para miR-10 ya que la sobreexpresión de este miRNA en Drosophila extendió la esperanza de vida de las moscas modelo DM1. Tomados en su conjunto estos resultados contribuyen al entendimiento del origen y del papel de las alteraciones en la expresión de miRNAs en DM1.