Proyectos de investigación

La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es una enfermedad hematológica rara y agresiva que surge durante el desarrollo de los linfocitos T y representa el 10-15 % de las LLAs pediátricas. La LLA-T presenta altas tasas de recaída con opciones terapéuticas ineficaces, siendo urgente desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más efectivas. Las células T que expresan receptores quiméricos de antígeno (células CAR-T) frente a moléculas específicas del tumor, ha revolucionado el tratamiento de la LLA-B. Sin embargo, esta tecnología supone un reto frente a la LLA-T, debido a que las células T normales y las tumorales comparten las moléculas de superficie. Este proyecto propone superar estas limitaciones mediante el diseño de células CAR-T dirigidas a una molécula expresada específicamente en la LLA-T, pero ausente en las células T normales. Nuestra hipótesis es que el pre-TCR, un complejo molecular expresado en las células T inmaduras durante su desarrollo, es una diana LLA-T óptima para la terapia CAR-T.

El proyecto plantea los siguientes objetivos: 1. Definición de la relevancia funcional del pre-TCR como biomarcador de LLA-T. 2. Desarrollar células CAR-T anti-pre-TCR y validar su función in vitro. 3. Validación preclínica in vivo de la inmunoterapia de células CAR-T anti-pre-TCR contra LLA-T.

Los resultados obtenidos son: 1. Demostramos que el pre-TCR es un biomarcador de células iniciadoras de leukemia LLA-T, esencial para la generación, el mantenimiento y la progresión leucémica, por lo que el pre-TCR es una diana terapéutica óptima para la LLA-T. 2. Generamos células CAR-T humanas pre-TCR-específicas, de segunda-generación (4-1BB, CD3ζ), y las validamos funcionalmente frente a LLA-T pre-TCR+ in vitro. 3. Demostramos que la administración in vivo de células CAR-T pre-TCR-específicas impide la progresión de LLA-T, aumentando la supervivencia en modelos preclínicos, confirmando la eficacia de esta nueva inmunoterapia para mejorar el pronóstico de la LLA-T.