Proyectos de investigación

Los macrófagos activados son impulsores esenciales de la inflamación sistémica crónica asociada a la obesidad y que finalmente provoca resistencia a insulina y diabetes tipo 2. Por ese motivo, la identificación de nuevas vías que modulen la respuesta inflamatoria en esos contextos podría ayudar a redefinir estrategias terapéuticas para tratar dichos trastornos. La quinasa GRK2 es un nodo de señalización cuya expresión aumenta en tejidos metabólicos clave en condiciones de obesidad y resistencia a insulina. En los últimos diez años hemos generado varios modelos murinos de deleción de GRK2 y hemos establecido su papel como factor obesogénico, pro-diabético y proinflamatorio.  En ese sentido, los niveles de GRK2 en células mieloides parecen ser relevantes en el desarrollo de fenotipos metabólicos globales a través de la comunicación inter-tisular.

Proponemos por tanto que el interactoma de GRK2 podría desempeñar un rol central coordinando la activación de los macrófagos y su remodelación metabólica. Basándonos en datos preliminares, planeamos explorar la conexión funcional, posiblemente inhibitoria, entre GRK2 e IGF2BP2, una proteína de unión a RNA y lectora de la modificación m6A, con efectos antiinflamatorios descritos, como mecanismo subyacente al papel proinflamatorio pleiotrópico de GRK2.  Y dado que IGF2BP2 sólo es sustrato de GRK2 cuando la quinasa está fosforilada en Ser670, utilizaremos ratones que expresan un mutante no fosforilable de GRK2 para evaluar la importancia de esta modificación en los fenotipos metabólicos/inflamatorios inducidos por sobrecarga nutricional.

Por otra parte, el reciente análisis no sesgado del interactoma de GRK2 que hemos realizado en macrófagos primarios, ha desvelado un conjunto muy interesante de posibles interactores relacionados con la activación metabólica y la remodelación del metabolismo energético. Por tanto, investigaremos el potencial papel de GRK2 y sus interactores (incluyendo IGF2BP2) en ambos procesos. Estos estudios podrían ayudar a identificar nuevos mediadores moleculares implicados en la comunicación inter-organo en patologías metabólicas.