Proyectos de investigación

El melanoma es la forma más letal del cáncer de piel. Aunque la alteración de la vía de señalización de RAS es un evento importante en la adquisición del mismo, la vía de p38 juega un papel relevante en numerosos procesos involucrados en el desarrollo tumoral (irradiación UV), proliferación y la señalización de diferentes citoquinas involucradas en la regulación del sistema inmune. Nuestros resultados muestran que melanomas espontáneos de ratón como melanomas humanos presentan alteraciones en la vía de estrés, incluida la sobrexpresión de p38α. Así mismo, esta sobreexpresión está asociada de manera independiente a una peor supervivencia, reduciendo la supervivencia de pacientes que portan mutaciones en NRAS^Q61 y BRAF^V600E. Nuestros resultados muestran el estado funcional de estas vías y de sus componentes en diferentes líneas celulares incluidas células derivadas de pacientes. Un dato importante lo constituye el hecho de que p38α media la señalización de interferón-g en las células tumorales regulando los niveles de moléculas inmuno-inhibidoras de los puntos de control de la activación del sistema inmune.

Para estudiar el papel que desempeña p38α in vivo generamos los siguientes modelos de melanoma inducibles que incluyen el componente medioambiental UV: Tyr::Cre^ERT2;p38^F/F, Tyr::Cre^ERT2;BRAF^CA/CA, Tyr::Cre^ERT2;BRAF^CA/CA;p38^F/F. La pérdida de p38α impidió una correcta respuesta pro-apoptótica al daño genotóxico mediado por la radiación UV, que resultó en un incremento de la multiplicidad tumoral. Sin embargo, la pérdida también interfirió con la progresión tumoral, dando lugar a tumores más pequeños que tardaron más en desarrollarse. Estos datos correlacionan con datos previamente descritos para p38α jugando un papel dual en el desarrollo y la progresión tumoral.

Estudios posteriores en los que se investigó la respuesta inmunitaria antitumoral, muestran que p38α limita la respuesta citotóxica inmunológica antitumoral modificando poblaciones específicas de los filtrados inflamatorios (células T efectoras CD8+, células NK y células NK-T) lo cual proporciona una nueva posibilidad para la sensibilización a la inmunoterapia. Esta hipótesis ha sido comprobada in vivo donde la eficacia de la inmunoterapia ha sido más eficaz en tumores que carecen p38α.  Cabe remarcar que los tumores provenientes de ratones BRAF^CA/CA;p38^F/F comparados con los tumores provenientes de ratones BRAF^CA/CA presentan firmas de expresión génica que correlacionan con las firmas detectadas en los pacientes respondedores a inmunoterapia y que están relacionadas con la activación por interferón-g. En conjunto estos datos abren la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas que se están intentando investigar en un ensayo clínico académico.