Proyectos de investigación

Las lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL), conocidas como enfermedad de Batten, son las más comunes de las enfermedades neurodegenerativas raras en niños. Se han identificado defectos en 13 genes diferentes, que codifican para proteínas con diferente localización celular. Pese a la heterogeneidad genética, todas las variantes coinciden en la misma sintomatología: acumulación de ceroides y lipofuscina en los lisosomas, profunda neurodegeneración y gliosis severa. En los países mediterráneos la variedad más común es la causada por una mutación en el gen MFSD8. Este codifica la proteína Cln7, de localización lisosomal y función desconocida. Los lisosomas son los orgánulos celulares más importantes en la percepción de nutrientes y el control metabólico. Además, son los únicos orgánulos capaces de hidrolizar triglicéridos, que serán usados por la mitocondria para producir energía. La maquinaria autofágica es la encargada de proporcionar triglicéridos a los lisosomas en un proceso conocido como lipofagia. Aunque defectos en autofagia han sido relacionados con la enfermedad de Batten, el papel de CLN7 en la lipofagia se desconoce.

En este proyecto propusimos que una lipofagia defectuosa es la causa de la muerte neuronal característica de la enfermedad de Batten. Para ello, hemos estudiado (1) si la lipofagia está afectada en ratones deficientes para Cln7 (Cln7-KO), (2) si la pérdida de Cln7 en el cerebro altera la lipofagia en el hígado, (3) y si los defectos en la lipofagia hepática se rescatan desacoplando el hígado del cerebro. Los resultados obtenidos demuestran que la deficiencia de Cln7 en el cerebro, concretamente en el hipotálamo medio basal (MBH), altera severamente el flujo autofágico en este tejido, afectando el metabolismo lipídico periférico. Es más, la alteración del MBH daña la lipofagia hepática y la del tejido adiposo marrón, lo que causa acumulación de grasa en estos órganos y alteraciones en la respuesta termogénica. Estos resultados fuertemente sugieren la existencia de una conexión entre el cerebro y los tejidos periféricos que está dañada en la enfermedad de Batten y abre nuevos horizontes en la búsqueda de estrategias frente a este tipo de devastadoras enfermedades.