Proyectos de investigación

Los factores reguladores de la dinámica de la cromatina juegan un papel fundamental en la detección, señalización y reparación de las lesiones en el genoma y, por tanto, en el mantenimiento de la integridad genómica. En este proyecto se estudian los mecanismos moleculares epigenéticos que intervienen en la regulación y monitorización de la recombinación meiótica y en la respuesta al daño en el DNA en el ciclo celular mitótico, con especial énfasis en la función desempeñada por determinadas modificaciones de las histonas y complejos remodeladores de la cromatina. Para ello, se emplea como modelo de estudio la levadura Saccharomyces cerevisiae. Dada la conservación evolutiva que existe en los checkpoints del ciclo celular, los estudios en levadura son relevantes para el avance del conocimiento de los mecanismos que contribuyen al mantenimiento de la integridad genética en eucariotas superiores. Durante el periodo de vigencia de este proyecto se ha caracterizado en detalle la función de la metilación de la histona H3 en la lisina 79 (H3K79me) en el checkpoint de recombinación meiótica. Los resultados muestran que H3K79me es necesaria para el reclutamiento de la proteína adaptadora Hop1 a los cromosomas meióticos y, consecuentemente, para la activación por autofosforilación de la kinasa efectora del checkpoint Mek1. La deficiencia en H3K79me, que resulta de la ausencia de la metil-transferasa Dot1 (conservada desde levaduras a humanos), da lugar a una progresión inapropiada de la meiosis cuando existen defectos en la dinámica de los cromosomas originando productos meióticos (gametos) defectivos. En humanos, los errores meióticos son la principal causa de abortos espontáneos y enfermedades genéticas como el síndrome de Down. Además, también se está avanzando en el estudio de la relevancia biológica de otras modificaciones de la cromatina (H3K56-ac y H4K16-ac), así como de la variante de histona H2A.Z en diversos aspectos de la dinámica de los cromosomas.