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Regulación epigenética mediada por Ring1A/Ring1B, las ubiquitin ligasas del sistema Polycomb

XV Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Genoma y epigenoma

Investigador Principal: Miguel Ángel Vidal Caballero

Centro de investigación o Institución: Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC)

Sinopsis

Se pretende determinar, por un lado, si la heterogeneidad bioquímica de complejos con subunidades Ring1A y Ring1B, productos Polycomb con actividad monoubiquitin ligasas modificadora de la histona H2A, se corresponde con regulación transcripcional selectiva de dianas y, por otro, si el papel que estos complejos tienen en la homeostasis de progenitores es específico de linaje celular.

Objetivo 1

Identificación de dianas de complejos Ring1A/B-Fbxl10 y Ring1A/B-Wdr. Fbxl10 and Wdr68 son subunidades de complejos separables para las que no existen anticuerpos que permitan identificar en experimentos de asociación a cromatina sitios de unión genómica. Una solución es la expresión de formas "etiquetadas" que son reconocidas por anticuerpos contra la "etiqueta" (péptidos). Hemos generado líneas de células ES que expresan de modo inducible estas formas de Fbxl10 y Wdr68 que han sido generadas y los ensayos preliminares. La disponibilidad de anticuerpos específicos de una subunidad común a ambos complejos, RYBP, ha permitido obtener mapas de unión a cromatina y compararlos con los de Ring1B. Los resultados muestran que además de regiones genómicas enriquecidas en RYBP complejos Ring1A/Ring1B coexisten independientemente de su contenido en RYBP que contienen RYBP PRC1 (que no contienen RYBP) coexisten con complejos que expanden aún más la complejidad del sistema.

Objetivo 2

Establecer si la función de Ring1A/Ring1B en los procesos de determinación/diferenciación celulares es específica de tejido. En este aspecto del proyecto se ha centrado en la caracterización del compartimento hematopoyético adulto de ratones genéticamente modificados para inactivar los productos de los genes Ring1A y Ring1B. Los resultados muestran su redundancia funcional y que la inactivación combinada resulta en actividad antiproliferativa y diferenciación defectuosa de progenitores hematopoiéticos, junto con supervivencia disminuida de precursores incompatible con el mantenimiento homeostático del compartimento hematopoiético. Una descripción de alteraciones de expresión génica y el efecto de la inactivación de supresores tumorales (antiproliferativos) forman parte de experimentos en marcha.

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