Proyectos de investigación

La enfermedad de Huntington (EH) es una patología hereditaria que implica inicialmente una neurodegeneración selectiva de las neuronas espinosas de tamaño medio del estriado (MSSN) y, posteriormente, también de las neuronas de la corteza cerebral. Los pacientes sufren disfunción motora, declive cognitivo y alteraciones psiquiátricas. Actualmente no existe tratamiento efectivo. Nuestra hipótesis general es que el mantenimiento de la arquitectura subcelular es esencial para la homeostasis neuronal y que el estudio de las alteraciones en dicha arquitectura puede proporcionar conocimiento sobre las bases patogénicas y posibilitar la identificación de dianas terapéuticas.

En este proyecto estamos estudiando la arquitectura de la maquinaria de síntesis de proteínas con el objetivo de identificar y caracterizar las alteraciones que presenta en la EH y explorar el potencial terapéutico de moléculas que puedan revertir estas alteraciones. Para esto, empleamos la tomografía electrónica y el procesamiento de imagen tridimensional (3D) sobre muestras de tejido cerebral preparadas con protocolos de óptima preservación estructural.

En estos años, hemos llevado a cabo un análisis 3D in situ de la organización polisomal empleando microscopios electrónicos de última generación y desarrollando métodos avanzados de procesamiento de imagen. El análisis de los volúmenes 3D nos ha permitido realizar una evaluación cuantitativa basada en métodos de detección automática de ribosomas y estudiar su agrupamiento/dispersión mediante técnicas de análisis espacial. Este estudio ha confirmado la existencia de alteraciones específicas en las neuronas espinosas de tamaño medio del estriado en el modelo murino de EH Q175, consistentes en un agrupamiento de los ribosomas.

Para entender el mecanismo molecular subyacente a estas alteraciones estructurales y analizar la relevancia de estas alteraciones en la fisiopatología de la EH hemos realizado perfiles de sedimentación ribosomales que han confirmado las alteraciones en la organización ribosomal, mostrando un desequilibrio en las subunidades ribosomales, y la activación de proteínas relacionadas con el rescate del atasco ribosomal en los modelos de EH.