Las inmunoterapias están revolucionando el tratamiento del cáncer, permitiendo el tratamiento de tumores con mal pronóstico. Algunas de las inmunoterapias más innovadoras son las terapias celulares basadas en linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Se aíslan linfocitos de los tumores de los pacientes, se expanden ex vivo y se reinfunden como terapia. En la preparación, el bajo número de TILs que realmente reconocen antígenos tumorales, da lugar a que sólo un pequeño porcentaje de pacientes responda al tratamiento. La ausencia de respuestas permanentes, las frecuentes recaídas y los efectos secundarios subrayan la urgente necesidad de enfoques terapéuticos innovadores más eficaces.

Proponemos una estrategia innovadora para superar los retos de las terapias celulares aprovechando el poder de los linfocitos instruidos por bacterias (que expresan antígenos tumorales; BacT). Esta tecnología de vanguardia, actualmente en desarrollo por nuestro grupo de investigación, tiene el potencial de revolucionar el tratamiento del cáncer, minimizando los efectos secundarios y aumentando las tasas de respuesta.

Las células T CD8+ activadas por BacT, a diferencia de la activación mediada por DC o policlonal (anti-CD3/CD28), se diferencian a células de memoria central, altamente resistentes al agotamiento inducido por tumores, con expresión mínima de PD-1. Además, las BacT repolarizan el microambiente tumoral, promoviendo una mayor proporción de macrófagos M1, lo que se asocia a un mejor pronóstico.

En experimentos de prueba de concepto las células BacT impidieron la implantación tumoral en un modelo de melanoma de ratón. Además, el tratamiento con linfocitos instruidos por bacterias se tradujo en una protección significativa contra el crecimiento tumoral en diferentes modelos de tumor en ratones. Pretendemos dar forma a la próxima generación de inmunoterapias basadas en la tecnología BacT con el objetivo de mejorar la supervivencia de los cánceres de mal pronóstico.

Si tiene éxito, nuestro proyecto supondrá un avance con respecto al estado del arte, ya que representará la primera inmunoterapia celular eficaz contra tumores sólidos, al tiempo que reducirá los efectos secundarios de las terapias ineficaces actuales.

Objetivos:

1. Ingeniería de bacterias para mejorar las respuestas antitumorales mediadas por BacT.
2. Identificar neoantígenos tumorales (TNAs) y expresarlos en bacterias. Hemos desarrollado una plataforma basada en machine-learning para identificar antígenos específicos de tumor.
3. Evaluar el impacto antitumoral de las células T CD8+ tumor-específicas activadas por BacT expandidas ex vivo.
4. Disección de los mecanismos moleculares de la instrucción bacteriana.