El sistema inmunitario está controlado por un fino equilibrio entre la inmunoestimulación y la inmunosupresión. De hecho, aunque las células del sistema inmunitario están preparadas para reconocer y neutralizar o eliminar los patógenos, no es inusual que existan  linfocitos potencialmente reactivos y peligrosos, que permanezcan silentes en presencia de un antígeno y se abstengan de producir una respuesta inmunitaria perjudicial para el organismo.

Este silenciamiento es controlado a varios niveles más allá de la eliminación de los linfocitos inmaduros autorreactivos durante su ontogenia. Las células presentadoras de antígeno y las células T reguladoras parecen desempeñar un papel esencial en la toma de decisiones sobre la conveniencia o no de una respuesta inmunitaria así como de su intensidad. Existe una compleja red  de citoquinas y de interacciones entre receptores y sus ligandos en la superficie tanto de las células T como de las células presentadoras de antígeno que toman parte en este control regulatorio. El reconocimiento de un antígeno específico se moldea y  afina mediante las interacciones entre las  parejas ligando-receptor de moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras.  Los inmunólogos están empezando a entender las reglas que gobiernan el silencio de las células T. Un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares por los que se mantiene la tolerancia consolidará las bases para el desarrollo de inmunoterapias que reviertan las enfermedades autoinmunes, recuperen la inmunidad normal y prevengan la aparición de la enfermedad en individuos susceptibles.

En condiciones normales, el equilibrio entre las moléculas pro-inmunes y las moléculas inhibidoras está controlado por medio de las células del sistema inmunitario que detectan patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos o por situaciones de daño y muerte celular. El reconocimiento de los patógenos y las señales de peligro parecen actuar antes de la intervención de las moléculas coestimuladoras o de los receptores co-inhibidores y ofrece por tanto, una oportunidad  para  intervenciones terapéuticas.

La evidencia experimental de la existencia de linfocitos antitumorales infiltrando el tejido neoplásico nos hace preguntarnos a cerca del por qué un tumor progresa y no es rechazado. Durante estos últimos años, se están identificando una variada serie de factores y vías de señalización que afectan a la respuesta inmunitaria innata y adaptativa de manera que inhiben su actividad antitumoral. Es cada vez más evidente que los tumores distorsionan y utilizan en su beneficio los mecanismos de inmunorregulación que preservan a los tejidos sanos. Las células T reguladoras, las citoquinas inmunosupresoras, receptores co-inhibidores de membrana y enzimas que catabolizan aminoácidos y generan metabolitos inmunosupresores, parecen ser los mediadores que hacen al tejido tumoral un escenario  poco favorable para la activación de una respuesta antitumoral eficaz.  El rápido avance en el conocimiento de estos hechos está suscitando líneas de investigación traslacional verdaderamente prometedoras que incluyen  sorprendentemente desde el tratamiento de  las enfermedades autoinmunes y la tolerancia a los trasplantes  hasta  enfermedades infecciosas y neoplásicas.

En resumen, los inmunólogos están aprendiendo a escuchar la melodía del silencio de los linfocitos. De este modo, muchas estrategias terapéuticas nuevas, basadas en estos paradigmas están llegando a la clínica. El estímulo o el bloqueo del silencio del sistema inmunitario para el beneficio de los pacientes es probablemente uno de los campos más apasionantes y prometedores para el desarrollo de nuevas terapias.