Proyectos de investigación

La Deficiencia Múltiple de Acil-CoA Deshidrogenasas (MADD, OMIM: #231680) es una enfermedad causada por mutaciones en el gen que codifica para la coenzima Q reductasa mitocondrial ETFDH. El objetivo del proyecto es validar un modelo animal preclínico para el estudio del MADD y explorar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al metabolismo mitocondrial. Para ello, se establecieron dos ejes principales: (1) caracterizar un modelo de ratón con eliminación específica del gen Etfdh en músculo esquelético, reproduciendo las alteraciones metabólicas de MADD, y (2) reorientar el uso de moléculas aprobadas por la FDA con potencial para restaurar la función mitocondrial en el modelo animal y en células de pacientes.

Como principal hallazgo, se ha demostrado que el ratón ETFDH-ko reproduce las alteraciones metabólicas características de MADD, incluyendo desequilibrios en acilcarnitinas diagnósticas en sangre, acumulación lipídica en músculo e hígado, disfunción mitocondrial, debilidad muscular y reducción de la capacidad motora. Además, se ha observado recientemente que alteraciones en el metabolismo lipídico muscular debidas a la ausencia de ETFDH tienen una repercusión sobre el metabolismo hepático, sugiriendo una intercomunicación inter-órganos cuya naturaleza se está intentando averiguar. A nivel molecular, se identificó un complejo funcional entre ETFDH, el complejo III de la fosforilación oxidativa y COQ2, una enzima clave en la biosíntesis de la coenzima Q. La pérdida de ETFDH provoca una acumulación anómala de coenzima QH2, generando estrés reductivo, lo que cuestiona el uso de la suplementación con coenzima Q10 como terapia estándar en MADD. La ausencia de ETFDH impacta directamente en la actividad del complejo III de la cadena de transporte de electrones, causando una disrupción en la transferencia de electrones, una reducción en la producción de ATP y un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos hallazgos, recopilados en parte en una publicación en Nature Metabolism (PMID: 38243131), redefinen el papel de ETFDH en la bioenergética mitocondrial y abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias más efectivas para pacientes con MADD. Se está llevando a cabo un cribado farmacológico para identificar posibles moléculas capaces de revertir el fenotipo observado.