Proyectos de investigación

Las estrategias terapéuticas basadas en linfocitos T receptores de antígenos quiméricos (células CAR T) se han convertido en una opción real para pacientes con determinadas enfermedades hematológicas. A pesar de la gran respuesta positiva de este tratamiento, los pacientes con mieloma múltiple (MM) tratados con terapias CAR T han mostrado recaídas significativas asociadas con la falta de persistencia de CAR T y un mecanismo adicional de resistencia. Sin embargo, los mecanismos moleculares y metabolómicos que gobiernan la función y la persistencia de las células CAR T aún no se comprenden por completo, y faltan estudios, especialmente después de la infusión de células CAR T en los pacientes.

Gracias a los avances en la secuenciación de células individuales (single-cell), actualmente es posible adquirir datos de expresión génica para cada célula individual en muestras que contienen miles de células. Estas células se pueden agrupar en diferentes estados, que se caracterizan por mecanismos reguladores y metabolómicos similares, pero lo suficientemente distintos. Sin embargo, los métodos de inferencia regulatoria actuales no logran capturar estas dinámicas regulatorias, que en última instancia están vinculadas a la heterogeneidad de las células. Del mismo modo, los métodos actuales basados en el concepto de letalidad sintética para la inferencia de dependencias y vulnerabilidades metabolómicas en las células tumorales no se adaptan a los datos de células individuales.

La hipótesis de este trabajo es que la eficacia de las terapias CAR T depende de complejas Redes de Regulación Génica (GRN) y mecanismos metabolómicos que afectan la viabilidad celular. Por lo tanto, el objetivo general de este proyecto es diseccionar los mecanismos reguladores y metabolómicos que gobiernan la respuesta antitumoral de las terapias CAR T en MM después de la infusión de células a los pacientes. Usaremos información de células individuales junto con nuevos métodos de aprendizaje automático para identificar los elementos reguladores clave que instruyen y gobiernan las células CAR T durante las terapias CAR T. Además, profundizaremos en la comprensión de cómo se subvierten estos mecanismos en aquellos pacientes refractarios o que presentan fracaso terapéutico. Juntos, este trabajo proporcionará una imagen amplia de los mecanismos que controlan la función CAR T y puede conducir a la identificación de factores con valor pronóstico o que podrían modularse para mejorar la eficacia terapéutica de las terapias CAR T en pacientes con MM.