Las estrategias terapéuticas basadas en linfocitos T receptores de antígenos quiméricos (células CAR-T) son una opción para pacientes con determinadas enfermedades hematológicas. A pesar de la gran respuesta positiva, pacientes con mieloma múltiple (MM) han mostrado recaídas significativas asociadas con falta de persistencia de CAR-T y mecanismos adicionales de resistencia. Los mecanismos moleculares y metabolómicos que gobiernan la función y persistencia de las CAR-T no se comprenden por completo, especialmente después de la infusión de células CAR-T en los pacientes.

Gracias a avances en técnicas de secuenciación, es posible adquirir la expresión génica de células individuales (single-cell) que se pueden agrupar en diferentes estados, en función de sus mecanismos reguladores y metabolómicos. Sin embargo, los métodos de inferencia regulatoria actuales no logran capturar estas dinámicas, y los métodos para la inferencia de dependencias y vulnerabilidades metabolómicas en las células tumorales no se adaptan a datos de single-cell.

La hipótesis de este trabajo es que la eficacia de las terapias CAR-T depende de complejas redes de regulación génica y mecanismos metabolómicos que afectan la viabilidad celular. Por lo tanto, el objetivo general es diseccionar los mecanismos reguladores y metabolómicos que gobiernan la respuesta antitumoral de las terapias CAR-T en MM después de la infusión de células a los pacientes. Se usarán datos de single-cell junto con nuevos métodos computacionales para identificar los elementos reguladores clave que instruyen y gobiernan las células CAR-T durante la terapia. Además, se profundizará en la comprensión de cómo se subvierten estos mecanismos en aquellos pacientes refractarios o que presentan fracaso terapéutico. Este trabajo proporcionará una imagen amplia de los mecanismos que controlan la función CAR-T y puede conducir a la identificación de factores con valor pronóstico o que podrían modularse para mejorar la eficacia terapéutica de las terapias CAR-T en pacientes con MM.