La biología de los patógenos fúngicos como etapa necesaria para el descubrimiento de nuevas drogas: el paradigma de Candida

Candida sp incluyen un grupo de hongos patógenos oportunistas que viven como comensales en la mucosa de los tractos gastrointestinal y genitourinario y en la piel de humanos. Condiciones que debilitan al huésped o a la microbiota natural con la que compite, permiten a Candida crecer, traspasar las barreras anatómicas presentes en esas superficies, e invadir los tejidos subyacentes. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad, la candidiasis, van desde la infección de la mucosa hasta la diseminación por todo el cuerpo con el consiguiente fallo multi-orgánico, un estado conocido como candidiasis sistémica o diseminada. Esta última ocurre con mayor incidencia en pacientes con defectos en inmunidad innata, principalmente fagocitosis. Otras infecciones, tales como la candidiasis orofaríngea y la esofágica, están asociadas con defectos en el sistema inmune adaptativo mediado por células. Cuatro especies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. parasilopsis and C. tropicalis) son responsables del 95% de las infecciones; C. albicans continúa siendo la más frecuente, al menos en países desarrollados. Este simposio tratará una variedad de temas de actualidad sobre la biología de C. albicans que podrían tener un interés clínico significativo.

Una cuestión crucial es cómo este microorganismo se las arregla para persistir en individuos sanos en competición constante con la microbiota y el huésped, y eventualmente causar enfermedad. Estamos empezando a descubrir los complejos circuitos transcripcionales regulatorios que gobiernan la proliferación celular en el huésped. Otro circuito transcripcional controla la formación de biopelículas que se pueden formar en los implantes médicos y que son resistentes a drogas y al tratamiento mecánico. La actividad de los factores transcripcionales implicados en estos circuitos se regula en parte por los remodeladores de la cromatina a través de los reordenamientos de nucleosomas. Por lo tanto, la cromatina juega un papel preponderante en la virulencia y la resistencia a drogas en los patógenos de Candida. Algunas proteínas de la pared celular actúan como sensores de medio, regulando así la síntesis de efectores de la pared celular implicados en la adherencia durante la formación de biopelículas. Además, la pared celular contiene un número de dianas potenciales específicas para nuevos antifúngicos.

El hecho de que C. albicans sea capaz de generar resistencia cuando se expone a un antifúngico es también una preocupación constante entre los investigadores básicos y clínicos. C. albicans posee una extraordinaria habilidad para adaptarse a diferentes estreses, tanto in vitro como in vivo, a través de cambios genéticos. Puesto que C. albicans se reproduce principalmente por propagación clonal, la adaptación genética, incluida su rápida adaptación a fluconazol, el antifúngico más comúnmente utilizado, ocurre a través de mutación puntual, recombinación mitótica y aneuploidias. Estas transacciones de DNA están también reguladas por los remodeladores de cromatina. Las mutaciones puntuales y la pérdida de heterozigosidad son así mismo los mecanismos que determinan la historia evolutiva y diversificación de C. albicans. Ambos procesos, junto con las aneuplodías y reordenamientos cromosómicos, son además responsables de las anomalías genéticas que acompañan a la carcinogénesis en eucariotas superiores. Por tanto, su obligada diploidía y alto nivel de polimorfismos, convierten a C. albicans en un excelente modelo para el análisis molecular de este tipo de alteraciones.