La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) y la Demencia Frontotemporal (DFT) se consideran parte de un espectro clínico, genético y neuropatológico común y heterogéneo. A pesar de años de investigación y avance en el conocimiento, los mecanismos patogénicos subyacentes a estas enfermedades siguen sin conocerse. En este proyecto, nuestro grupo reformula como se entienden ambas patologías en base a resultados previos obtenidos y ya publicados. Concretamente, hipotetizamos que el espectro ELA-DFT forma un proceso patológico continuo, donde las entidades clínicas que se inician en una forma, van transicionando e incluyendo poco a poco las alteraciones de la forma clínica opuesta, es decir, la ELA transiciona hacía ELA-DFT, y viceversa, la DFT a DFT-ELA; estando este avance condicionado a ser más o menos rápido según las condiciones genéticas, moleculares, inmunológicas y ambientales de cada paciente. Este planteamiento explicaría la existencia de la heterogeneidad clínica de ambas enfermedades dentro del espectro ELA-DFT. 

Teniendo en cuenta esto creemos que las alteraciones moleculares observadas en áreas secundariamente afectadas en una forma clínica, podrían corresponderse a alteraciones iniciales en el otro extremo del espectro ELA DFT.

En base a este axioma, pretendemos caracterizar transcripcionalmente estas regiones secundariamente afectadas en muestras post-mortem humanas, y comparar ese perfil transcriptómico con el de organoides compuestos de neuronas localizadas en las regiones con afectación primaria y portadoras de una mutación en el gen TARDBP que causa ELA y DFT, en estadios tempranos, para simular una fase inicial de afectación. Una vez tengamos ambos perfiles transcripcionales, estudiaremos aquellas vías comunes y específicas de cada uno de los modelos utilizados; y mediante biología computacional, crearemos modelos in silico que nos indiquen posibles fármacos para revertir estas alteraciones. Posteriormente, testaremos estos candidatos en modelos in vitro completos de neuronas co-cultivadas con células gliales, todas ellas derivadas de iPSC con mutación en TARDBP, y de este modo, poder validar nuevos candidatos terapéuticos para etapas muy tempranas de la enfermedad, así como intentar esclarecer las posibles causas moleculares de estas enfermedades.