La investigación del laboratorio persigue la optimización de las propiedades anti-cáncer del parvovirus oncolítico Minute Virus of Mice (MVM). Datos recientes del laboratorio demuestran la capacidad del MVM para infectar células madre de glioblastoma (Gil-Ranedo et al., Cell Reports, 2021), o el uso de ácido siálico como receptor en células de glioblastoma (Tania-Calvo et al., Frontiers Microbiology, 2024. En lógica progresión a partir de estas contribuciones, el proyecto aquí propuesto aborda etapas fundamentales de la entrada del MVM al interior celular, desde los contactos con el receptor siálico en la superficie celular, al tráfico de la partícula entrante a través del endosoma, y su posterior invasión del núcleo para iniciar la infección. Para analizar los mecanismos moleculares implicados se proponen los siguientes objetivos: 

• Objetivo 1 . Análisis de la ruta endocítica seguida por el virus en células de glioblastoma humano (1º-2º año). Analizaremos la interacción con el receptor siálico y el posterior tráfico endosomal de la partícula viral comparando MVM silvestre con mutantes seleccionados en ratón que poseen alteraciones en residuos de la cápsida que interaccionan con el ácido siálico. Los análisis se llevarán a cabo con los tres virus en células transformadas humanas incluyendo glioblastoma:

Tarea a. Efecto del pH en la unión de las cápsidas al receptor.

Tarea b. Efecto del pH endosomal en la entrada infecciosa.

Tarea c. Procesamiento proteolítico endosomal de la cápsida.

• Objetivo 2 . Entrada del parvovirus MVM al núcleo de células de cáncer humano. (2º-3º año). La partícula viral entrante ha se atravesar el complejo del poro nuclear (NPC). Se estudiarán:

Tarea a. Localización de la cápsida entrante en relación a la envuelta nuclear.

Tarea b. Configuración de la cápsida y del NPC durante el proceso de entrada.

Tarea c. Comparación de la entrada al núcleo en distintos tipos celulares.

• Objetivo 3 . Efecto del ciclo y transformación celular en la entrada viral al núcleo (3º-4º año). La fisiología celular determina la eficacia de la infección de Parvovirus a muchos niveles. Este estudio se focalizará en:

Tarea a. Eficacia de la translocación nuclear de la cápsida en relación a la proliferación celular.

Tarea b. Transporte del virus al núcleo en función del ciclo celular. Los objetivos propuestos son viables puesto que se ajustan a la experiencia técnica y científica del grupo y a los recursos y equipamiento disponibles en el Centro de investigación