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as enfermedades raras (ER), mayoritariamente causadas por mutaciones genéticas, afectan a millones de personas a nivel mundial, aunque cada una afecta a una población reducida. Un problema de este tipo requiere una estrategia estandarizada pero personalizable, y las terapias basadas en ácidos nucleicos ofrecen un enfoque transformador. Estas terapias se dirigen a secuencias específicas de ADN o ARN y han mostrado un gran potencial como tratamiento para enfermedades huérfanas; aquellas que carecen de opciones terapéuticas, como sucede con muchas ER. Recientes avances clínicos con resultados espectaculares validan esta estrategia, pero persisten desafíos significativos como la administración eficiente, la estabilidad y la reducción de efectos adversos. Resolver estos problemas es crucial para desarrollar una tecnología farmacéutica accesible para un grupo amplio de enfermedades raras.

Los oligonucleótidos naturales presentan limitaciones importantes, son susceptibles a la degradación y presentan una baja absorción celular. Para superar estos obstáculos, se han implementado diversas modificaciones químicas con un amplio rango de beneficios funcionales. Estas modificaciones ya se han utilizado en fármacos aprobados por las agencias regulatorias, debido a su capacidad para incrementar la resistencia a nucleasas, mejorar la afinidad de unión y aumentar la estabilidad térmica. Comprender la estructura de estas modificaciones es fundamental para determinar su impacto en las propiedades terapéuticas de los oligonucleótidos y, por tanto, para diseñar mejores agentes terapéuticos.

El objetivo principal de este proyecto es la caracterización de los determinantes estructurales que influyen en la eficiencia de los oligonucleótidos en terapias de supresión y recuperación de la expresión génica. Específicamente, este proyecto está diseñado para un grupo de enfermedades raras cuya fisiopatología se basa en la formación de una estructura no canónica en el gen responsable de la afección. Esto se logrará a través de una combinación de estudios estructurales utilizando espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado líquido y sólido seguido de un análisis en profundidad de los efectos de las modificaciones químicas de oligonucleótidos. De la misma manera, se evaluarán las interacciones entre oligonucleótidos modificados y sus dianas de ARN o ADN con estructuras no canónicas. El conocimiento generado se utilizará para diseñar y sintetizar nuevos oligonucleótidos con propiedades farmacéuticas mejoradas. Los datos de RMN se utilizarán para modelar y predecir el comportamiento de los oligonucleótidos modificados en entornos biológicos complejos, contribuyendo al desarrollo de la próxima generación de terapias basadas en ácidos nucleicos para enfermedades raras, diseñadas y optimizadas para cada paciente.