Los queratinocitos de la epidermis se comunican con células inmunes y no inmunes mediante complejas redes de señalización interconectadas que son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis. Alteraciones en estas vías de señalización pueden conducir al desarrollo de patologías inflamatorias cutáneas altamente prevalentes, como la dermatitis atópica o la psoriasis. GRK2 (del inglés G protein-coupled Receptor Kinase 2) es una proteína versátil que regula negativamente la señalización mediada por la superfamilia de GPCRs (del inglés G Protein-Coupled Receptors) y, también, modula múltiples componentes celulares mediante fosforilación y/o interacción. En este sentido, resulta de gran interés la manera en que estas redes canónicas y no canónicas gobernadas por GRK2 pueden contribuir al papel fisiológico y patológico de esta quinasa. Nuestro grupo ha descrito una función relevante para GRK2 en la protección del fenotipo epitelial en epitelios estratificados. Además, recientemente, hemos generado un modelo de ratón, con GRK2 delecionado específicamente en queratinocitos de la epidermis (GRK2 eKO), que se caracteriza por la presencia de un fenotipo proinflamatorio. Esto sugiere que esta quinasa juega un papel relevante en el mantenimiento de la homeostasis de este tejido y en la comunicación entre queratinocitos y células inmunes. Por esta razón, primero profundizaremos en los mecanismos moleculares subyacentes al fenotipo proinflamatorio observado en ratones GRK2 eKO. Para ello, nos centraremos en el nodo de señalización controlado por la paracaspasa MALT1, que está adquiriendo cada vez más importancia en queratinocitos, y en la acción de las calicreínas, que son proteasas con una gran relevancia en el mantenimiento de la homeostasis de la epidermis. Además, será prioritario explorar si la disminución de los niveles de expresión de GRK2 en queratinocitos podría estar relacionado con una mayor susceptibilidad a diferentes patologías inflamatorias cutáneas. Por otra parte, analizaremos qué estímulos patológicos conducen a una menor expresión de esta quinasa in vivo en queratinocitos. En este sentido, se plantean distintas aproximaciones experimentales relacionadas con la caracterización molecular del fenotipo observado en nuestro modelo experimental de ratón y en el estudio e identificación de nuevos interactomas de GRK2. En conclusión, la relevancia de este proyecto radica en su capacidad para mejorar la comprensión de las bases moleculares de patologías altamente prevalentes y con un gran repercusión social.