Proyectos de investigación

Tanto el hipometabolismo cerebral de glucosa (HCG), estrés oxidativo, neuroinflamación y resistencia a la insulina (RI) son alteraciones patogénicas presentes en varias enfermedades neurodegenerativas con etiologías diferentes. Por ello propusimos el estudio de posibles cambios metabólicos en la esclerosis lateral amiotrófica del ratón TDP-43 como modelo experimental de esta enfermedad. También hemos comunicado en un informe previo HCG y RI en ratones con tautopatía, hallazgos que son de interés para investigar los efectos de distintos fármacos sobre estas alteraciones. Relacionado con los ratones TDP-43 encontramos una tendencia de incremento del metabolismo cerebral de glucosa en comparación con sus controles (WT), que en las hembras fue estadísticamente significativo en el tronco cerebral y cerebelo.

En cuanto a la expresión génica observamos diferencias significativas entre los ratones TDP-43 machos y hembras. En efecto, en los hipocampos de ratones hembras encontramos un aumento de la expresión de Slc2a3 y Mtor, así como un efecto de retroalimentación negativa para los genes Gsk3 y Pik3r1, mientras que no se observaron cambios para Akt e Irs1. Sin embargo, en ratones machos no se encontraron cambios significativos entre los ratones WT y TDP-43 para los genes pik3r1,Akt,Mtor y Gsk3, aunque sí se observó un aumento significativo para Slc 2 a3. Este hallazgo está posiblemente relacionado con el incremento de la glucolisis anaeróbica, también presente en las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington. En los ratones con tautopatía se demostró una resistencia a la acción de la insulina que mejoró sensiblemente tras el tratamiento con metformina. En ratones TDP-43 se ha analizado la resistencia a la insulina tras sobrecarga i.p. de glucosa y la aplicación del método de HOMA, cuyos resultados se están valorando actualmente y en el caso de que se encuentren alteraciones ellas serán tratadas con metformina, exenatida o literaglutida.