Investigadores del CBMSO descubren cómo una célula emplea nutrientes de manera eficiente para obtener energía biológica

Madrid. 24 de enero de 2024. Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) -centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)- liderados por la profesora Laura Formentini y con el patrocinio de la Fundación Ramón Areces, han descubierto cómo una célula emplea nutrientes de manera eficiente para la obtención de energía biológica. También han logrado entender las alteraciones que experimentan las mitocondrias -centrales energéticas de nuestras células- durante procesos patológicos. Estos avances han sido publicados en la revista internacional Nature Metabolism. En concreto, han descubierto la existencia de un supercomplejo de proteínas en las mitocondrias del músculo esquelético que se encarga de mantener la eficiencia bioenergética. Este complejo integra la biosíntesis de coenzima Q, la eficiente transferencia de electrones en el complejo III y la oxidación de ácidos grasos, vías metabólicas distintas y que, clásicamente, se han estudiado de manera independiente. Los investigadores autores de este trabajo consideran que estos avances abren las puertas a una medicina mitocondrial más refinada.

¿Qué es una mitocondria y cuál es su función?

Las mitocondrias son orgánulos celulares que integran distintas funciones intra- e inter-celulares, incluyendo el metabolismo, la bioenergética y la señalización. Su función más conocida es abastecer a las células eucariotas de energía mediante la oxidación de distintos sustratos utilizando el oxígeno como aceptor final de electrones. Si bien la utilización del oxígeno es necesaria, también propicia la producción de especies reactivas del oxígeno que pueden dañar los constituyentes moleculares de la célula afectando a sus funciones y viabilidad. Es por eso que las mitocondrias intentan minimizar la producción de especies reactivas del oxígeno canalizando el pase de electrones y protegiéndoles del oxígeno mediante la formación de supercomplejos.

¿Qué es un supercomplejo?

Los supercomplejos son agrupaciones de proteínas que trabajan de manera conjunta para ejercer una función de manera más eficiente. El grupo de la profesora Laura Formentini describe por vez primera cómo tres proteínas mitocondriales hasta ahora no relacionadas entre sí se asocian en el músculo esquelético para incrementar la eficiencia energética. La primera, COQ2, sintetiza la coenzima Q10, una molécula lipofilica encargada de transferir electrones entre distintas proteínas. La segunda, ETFDH, transfiere electrones generados en la oxidación de ácidos grasos y aminoácidos ramificados a la coenzima Q10. La tercera, el complejo mitocondrial III, proteína esencial en la utilización de la coenzima Q10 para generar energía celular en el proceso de la fosforilación oxidativa.

¿Qué supone la existencia de este nuevo supercomplejo?

La existencia de este supercomplejo o “metabolón” pone de manifiesto un nuevo mecanismo molecular a través del cual las mitocondrias del músculo esquelético se defienden de la producción de especies reactivas del oxígeno que podrían dañar sus estructuras cuando oxidan sustratos como ácidos grasos y aminoácidos ramificados, aumentando la eficiencia bioenergética de la oxidación. En otras palabras, esta investigación, financiada por un proyecto del Plan Estatal (PID2022-136738OB-I00, MCIN/AEI/10.13039/501100011033) y por la Fundación Ramón Areces, aporta una nueva explicación para minimizar la generación de especies reactivas del oxígeno en el Ciclo Q de la cadena respiratoria. “Algo similar ya había sido sugerido por Peter Mitchell, padre de la bioenergética mitocondrial y Premio Nobel en 1978 por formular la Teoría Quimiosmótica”, indica el Dr. Juan Cruz Herrero Martín, que está a punto de seguir su brillante carrera científica en un prestigioso grupo de investigación en Estados Unidos después de doctorarse bajo la dirección de la Prof. Formentini en la UAM..

“Por otro lado, la existencia de este metabolón pone de manifiesto la extraordinaria capacidad de nuestras células para adaptarse al ambiente, a la presencia de distintos nutrientes, y de responder a estos cambios encendiendo o apagando las centrales energéticas que aumentan la eficiencia del sistema”, comenta Beñat Salegi Ansa, el otro primer firmante del artículo en Nature Metabolism.

El músculo esquelético es el órgano oxidativo más grande del cuerpo humano que consume glucosa como substrato principal. Sin embargo, en determinadas condiciones, como durante un ayuno prolongado o en ejercicio leve oxidativo -durante un paseo-, las mitocondrias pasan a oxidar lípidos y aminoácidos ramificados como fuente de energía. Además, según el tipo de ejercicio -aerobio o anaerobio, explosivo o de resistencia- las mitocondrias se adaptan al cambio de nutrientes que oxidan y, por tanto, a encender o apagar la actividad de este metabolón mitocondrial. “Faltaba descubrir cuál es el interruptor que promueve ese cambio, que integra la oxidación de ácidos grasos con la  eficiente transferencia de electrones en la cadena respiratoria y la biosíntesis de la coenzima Q”, explica Laura Formentini desde su laboratorio en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, que el año pasado recibió la prestigiosa distinción de Centro de Excelencia Investigadora Severo Ochoa. Además, y desde el punto de vista terapéutico, es un hallazgo que puede ser relevante porque administrar coenzima Q a pacientes con déficit en la oxidación de ácidos grasos puede ser contraproducente ya que la reducción que se observa de coenzima Q en estos pacientes puede ser -más que una co-patología- un mecanismo de protección frente a la sobreproducción de especies reactivas del oxígeno en el complejo III.

Hoy en día sabemos que alteraciones en la funcionalidad mitocondrial están en la base de los mecanismos moleculares que propician la inducción y progresión de enfermedades tan diferentes como el cáncer, la diabetes, la neurodegeneración, los trastornos neuromusculares y el largo y heterogéneo compendio de las enfermedades metabólicas y de las enfermedades raras. Sin embargo, todavía no conocemos muchas de las dianas terapéuticas que permitan paliar el daño asociado a estas patologías y, mucho menos, de aquellas dianas que nos permitan modular el metabolismo de un órgano sin dañar otro. Por esta razón, este metabolón, identificado en el músculo esquelético y que incluye proteínas de la maquinaria del catabolismo de los lípidos -que son los sustratos principales de este órgano- abre las puertas a una medicina mitocondrial más refinada y representa una herramienta estratégica en la lucha contra patologías prevalentes.

                                                                                 Más detalles en Herrero-Martin JC et al., Nature Metabolism 2024 (doi: 10.1038/s42255-023-00956-y).