Las Distrofias Hereditarias de Retina (DHR) son un conjunto de enfermedades raras hereditarias y degenerativas de la retina que afectan a los fotorreceptores y que ocasionan pérdida de la visión. Las DR presentan una gran heterogeneidad clínica y genética con más de 200 genes involucrados. Esto, unido a la posibilidad de transmisión con cualquiera de los posibles patrones de herencia, el hecho de que la mayoría de las mutaciones son privadas y la imposibilidad de establecer correlaciones genotipo-fenotipo claras, ha dificultado enormemente el diagnóstico molecular, y en consecuencia, el asesoramiento genético, el acceso a los programas de diagnóstico genético y los ensayos clínicos basados en terapia génica. Además, en aproximadamente el 50% de las familias, se desconoce la causa genética de la enfermedad, por lo que aún quedan sin identificar un número importante de genes y mecanismos etiopatogénicos asociados.

El principal objetivo de este proyecto ha sido desarrollar y validar un algoritmo de diagnóstico coste-efectivo, transferible eventualmente al sector productivo, para la caracterización genética de familias afectas de DHR. Con esta estrategia de trabajo combinada hemos logrado diagnosticar genéticamente a 29 familias de nuestra cohorte que carecían de un diagnóstico genético. La técnica que se ha mostrado más eficaz en la identificación de la causa genética es la secuenciación dirigida de un panel de 64 genes. El empleo de esta tecnología ha permitido la identificación de la causa genética de la enfermedad en el 66,67% (20 de 30) del total de familias analizadas. La implementación de un panel NGS de 64 genes y la secuenciación de exoma completo, junto con el desarrollo bioinformático de un novedoso sistema de análisis de datos, nos ha permitido incrementar el rendimiento diagnóstico de las DHR, incluso en aquellas familias con un diagnóstico clínico y/o molecular poco preciso. Además, el estudio de la implicación epidemiológica y clínica de las nuevas variantes identificadas en población española afecta de DHR nos ha permitido establecer grupos "fenotipo-genotipo" homogéneos para posibles ensayos clínicos. Asimismo, hemos encontrado que algunas de las familias en las que no se ha detectado la causa genética de la enfermedad podrían portar mutaciones en nuevos genes candidatos.

Estos resultados contribuirán a mejorar el diagnóstico y asesoramiento genético, así como orientación terapéutica en pacientes afectos de alguna de las formas de distrofias hereditarias de retina.